Интерферон-индуцированная депрессия у больных вирусными гепатитами

Психические расстройства в общей медицине 2008П.П.Огурцов Н.В.Мазурчик

Кафедра факультетской терапии и Центр изучения печени Российского университета дружбы народов, Национальный научный центр наркологии Росздрава Российской Федерации

Депрессия часто бывает единственным проявлением хронических вирусных гепатитов ещё до постановки соматического диагноза и является одним из внепечёночных проявлений вирусных гепатитов В,С и D, которые в настоящее время рассматриваются как системные заболевания с целым спектром внепечёночных соматических (васкулиты, заболевания крови, почек, сахарный диабет и др.) и психических проявлений, в первую очередь в виде депрессии. Кроме того, депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов В, С и D является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ) и определяет степень приверженности больных к лечению, его полноценность, завершенность и успешность [1,2].

Опубликовано в журнале "Психические расстройства в общей медицине", 2008, № 3 П.П.Огурцов Н.В.Мазурчик

Кафедра факультетской терапии и Центр изучения печени Российского университета дружбы народов, Национальный научный центр наркологии Росздрава Российской Федерации

Депрессия часто бывает единственным проявлением хронических вирусных гепатитов ещё до постановки соматического диагноза и является одним из внепечёночных проявлений вирусных гепатитов В,С и D, которые в настоящее время рассматриваются как системные заболевания с целым спектром внепечёночных соматических (васкулиты, заболевания крови, почек, сахарный диабет и др.) и психических проявлений, в первую очередь в виде депрессии.

Кроме того, депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов В, С и D является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ) и определяет степень приверженности больных к лечению, его полноценность, завершенность и успешность [1,2].

Место интерферон-индуцированного снижения настроения среди депрессивных расстройств.

Депрессии – совокупность гетерогенных заболеваний, которые делятся на две основные группы. Первая – эндогенные депрессии неясной этиологии, характеризующиеся нарушением нейротрансмиттерного обмена. Вторая группа – реактивные депрессии как естественный эмоциональный ответ на жизненные испытания. В отличие от преходящих эпизодов снижения настроения, депрессии длятся, как правило, свыше двух недель. Существует также промежуточная группа депрессий, этиология которых связана с интоксикационным фактором: алкогольным, опиатным, лекарственным (метилдофа, леводопа, резерпин, глюкокортикостероиды, нейролептики и др.) [3,4].

Депрессию, наблюдаемую у больных при интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, скорее всего, следовало бы отнести к категории промежуточных (лекарственных). Однако у больных хроническими вирусными гепатитами она зачастую носит многофакторный характер еще до начала ПВТ. Позитивные тесты на маркеры ХГС частью лиц переживаются как сильный стресс, что привносит добавочный реактивный компонент в снижение настроения. Нередкая при хроническом гепатите С (ХГС) дисфункция щитовидной железы может сопровождаться депрессивной симптоматикой [4]. Среди кандидатов на ПВТ ХГС высока доля лиц с алкогольной и наркотической зависимостью в состоянии ремиссии с клиническими признаками депрессии. У многих из них депрессия являлась преморбидным фоном злоупотребления психоактивными веществами. Лечение ХГС у потребителей психоактивных веществ чаще осложняется патологическим снижением настроения. Интерферонотерапия является доказанным фактором риска депрессии у больных алкоголизмом и наркоманией [5].
Даже если больной не знает, что он инфицирован HCV, само состояние инфицированности, сопровождающееся активацией интерферонового механизма и цитокиновой системы, является фактором риска развития депрессии. Одна из гипотез возникновения эндогенной депрессии, наряду с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпато-адреналовой систем, предполагает наличие иммунного подавления активности серотонинэргической системы [6]. В частности иммунные механизмы также обсуждаются при депрессиях, возникающих на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани [4]. В итоге 24% больных ХГС имеют признаки депрессии до начала ПВТ [7], что на 50% больше, чем в популяции [8]. Инфицированность вирусом гепатита С в четыре раза выше среди пациентов психиатрического профиля, чем в популяции [9].

Патогенез интерфероновой депрессии.

У 33-37% больных ХГС в ответ на терапию интерфероном-a (ИФН-a) и рибавирином развивается депрессия [10-12]. Специально проведенное исследование показало, что механизм депрессии, индуцированной ИФН-a, скорее всего, заключается в конкурентном метаболизме незаменимой аминокислоты триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой и триптофан-диоксигеназой в хинолиновые кислоты. Повышение активности этих ферментов потенцируется экзогенным ИФН-a. При этом постепенно возникает дефицит триптофана и гидрокситриптофана - предшественника нейромедиатора серотонина, отвечающего за состояние настроения, с последующим истощением серотониновой системы в лимбических структурах головного мозга и развитием лекарственной депрессии, тревожности, нарушения памяти и внимания [13].

Факторы риска развития интерферон-индуцированной депрессии.

В отличие от эндогенной депрессии, индуцируемая ИФН-a депрессия не имеет таких предикторов, как пожилой возраст и женский пол. Депрессия чаще всего начинает возникать после 4 недели ПВТ, достигая максимума частоты на 12 неделе [14,15,16]. 2 и 3 генотипы HCV, характеризующиеся самыми высокими результатами современной ПВТ, одновременно являются факторами риска развития интерфероновой депрессии [17]. Возможно, не в последнюю очередь, это обусловлено присущей им большей индукцией иммунной системы c повышенным расходованием триптофана еще до начала ПВТ по сравнению с 1 генотипом HCV [18].

Генетический полиморфизм серотониновой и дофаминовой нейромедиаторных систем (в частности, S-аллель гена транспортера серотонина) обсуждается в качестве фактора риска развития как эндогенной, так и интерферон-индуцированной депрессии [19,20]. Аллельный полиморфизм этих нейромедиаторных систем влияет на формирование зависимости от психоактивных веществ. Больные алкоголизмом, наркоманией и тяжёлой табачной зависимостью являются группой риска развития депрессии в ходе интерферонотерапии [21,22].
Факторами риска также являются доза препарата, длительность терапии, анемия, отсутствие социальной поддержки, дисфункция щитовидной железы, коинфекция ВИЧ [5,17].

Скрининг депрессивных расстройств перед началом и в ходе интерферонотерапии.

Нераспознанная вовремя или несвоевременно леченная депрессия может потребовать снижения доз или отмены ИФН-α,тем самым снизив эффективность ПВТ, или вызвать угрожающую жизни психиатрическую патологию [1,2].

Для скрининга депрессии в общемедицинской практике перед началом и в ходе ПВТ целесообразно использование принятых в психиатрии анкет самооценки тяжести депрессии. Наиболее простой для выполнения больными и интерпретации врачом общей практики является шкала самооценки депрессии Цунга (1965 г.) [23]. Она не уступает по своей диагностической эффективности другим известным шкалам самооценки – опроснику депрессии Бека (BDI) и шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) [24], при этом лучше отражает динамику депрессивных симптомов в ходе ПВТ и антидепрессантной терапии [25]. Русскоязычный вариант шкалы был адаптирован в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева [26]. В отличие от опросника Гамильтона (1967 г.) [27], получившего широкое применение в психиатрии, данный опросник не требует от врачей общей практики специальных знаний и навыков (табл. 1).
Тест Цунга обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет избежать дополнительных экономических и временных затрат, этических проблем (необходимость подписания информированного согласия на осмотр психиатра).



Алгоритм ведения больных с депрессией.

Депрессия слабой степени не является противопоказанием к терапии ИФН-α. Легкая депрессия, возникающая в ходе ПВТ, не требует коррекции дозы ИФН-α. В обоих случаях назначается антидепрессантная терапия и проводится мониторинг степени тяжести депрессии с помощью одной из общепринятых шкал (например, Цунга) при плановых посещениях врача, желательно еженедельных. Допускается чередование визитов к лечащему врачу и телефонных контактов, при которых могут быть заданы более простые устные вопросы для скрининга депрессии. Для телефонного контроля в интервалах между визитами можно использовать опросник для скрининга депрессии в общей практике, предложенный британскими психиатрами. Положительные ответы хотя бы на 1 из 2 простых вопросов позволяют заподозрить депрессию[28].

1. Отмечали ли Вы за последний месяц чаще, чем обычно, эпизоды сниженного настроения?

2. В течение последнего месяца теряли ли Вы чаще обычного интерес к занятиям, которые обычно доставлялют Вам удовольствие?

При наличии признаков депрессии необходимо осуществлять осмотр больного еженедельно [29].

Депрессия средней и тяжелой степеней является противопоказанием к началу ПВТ, необходима консультация психиатра. В этой ситуации ПВТ, тем не менее, может быть начата, но после достижении контроля над депрессией – понижении ее степени тяжести до слабой и, тем более, при уменьшении спектра и выраженности ее симптомов ниже диагностического порога (сумма баллов по шкале Цунга <50) [16].

Неконтролируемая депрессия средней степени, возникшая на фоне ПВТ, требует уменьшения вдвое дозы ИФН-α, а тяжелой степени – полной отмены ПВТ (табл. 2) [29]. В обоих случаях главная цель ПВТ – эрадикация вирусов гепатита – становится значительно менее достижимой, особенно при внесении изменений в дозы противовирусных препаратов на начальных этапах ПВТ.

Для принятия решения о коррекции дозы или отмены ИФН-α в ходе ПВТ, следует использовать не только скрининговые (шкала Цунга), но и диагностические критерии депрессии и степени ее тяжести согласно международной классификации болезней 10 пересмотра (табл. 3,4 ) [30]. Также является обязательной консультация психиатра.



При нелекарственной депрессии для установки диагноза требуется, чтобы симптомы заболевания проявлялись на протяжении не менее двух недель [4]. Для диагностики интерферон-индуцированной депрессии, когда депрессогенный фактор известен, предложено считать достаточным более короткий срок существования симптомов (от 7 дней) и меньшее число развивающихся симптомов (от 2-х) [16]. Это связано с тем, что лекарственное снижение настроения может прогрессировать достаточно быстро, а действие антидепрессантов, как правило, возникает отсрочено (через 1-2 недели). В этих условиях врач лишен возможности использовать выжидательную тактику и решение о медикаментозной антидепрессивной поддержке должно быть принято максимально быстро.

Наличие в анамнезе депрессии, развившейся при лечении ИФН-a, подразумевает назначение антидепрессантов одновременно с началом повторного курса ПВТ у больных без ответа на предшествующий курс ПВТ или с рецидивом ХГС после него.

Развивающаяся в ходе ПВТ депрессия может корригироваться не только с помощью антидепрессантов. Контроль за депрессией можно осуществлять, в том числе, временным снижением дозы рибавирина при наличии анемии, коррекцией функции щитовидной железы при ее дисфункции, с помощью рациональной психотерапии при выраженном ситуационном компоненте (при возникающих жизненных трудностях, при наличии “косметических” нежелательных явлений (НЯ) ПВТ, например, при повышенном выпадении волос, похудании) [15,16].

Выбор антидепрессанта.

В настоящее время известно несколько классов антидепрессантов с различающимся механизмом действия (табл. 5).



Два классических механизма лежат в основе действия трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы. Трициклические антидепрессанты обладают общими нежелательными явлениями (НЯ): седативным, М-холиноблокирующим и сердечно-сосудистыми. Последние включают в себя ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца из-за хинидиноподобного действия (удлинение интервалов PQ, QRS, QT, замедление атриовентрикулярной проводимости вплоть до полной атриовентрикулярной блокады). М-холиноблокирующее действие может проявляться в запорах, задержке мочеиспускания, сухости во рту, нечеткости зрения. Увеличение веса связывают со сродством к гистаминовым Н1-рецепторам [31]. Нарушение сексуальной функции (затрудненная эякуляция, импотенция и аноргазмия), наблюдаемое у 2-5% больных, леченных амитриптилином, связаны, главным образом, с серотонинэргическими эффектами препарата. Среди других побочных явлений – нарушение углеводного обмена, тремор, потливость.
Ингибиторы моноаминоксидазы требуют строгой диеты с исключением продуктов натурального брожения, в сочетании с которыми они могут вызывать “тираминовые кризы” - резкие подъемы АД с риском развития инсульта или инфаркта миокарда. Подобные кризы описаны и тогда, когда четкой связи с погрешностями в диете выявить не удается [31]. Прием ингибиторов моноаминоксидазы может сопровождаться бессонницей, ортостатической гипотензией, увеличением веса, нарушением половой функции, сухостью во рту, запорами, задержкой мочи, тошнотой. Этот класс препаратов принято считать наиболее гепатотоксичным. Кроме того, ингибиторы моноаминоксидазы не только практически не сочетаются с другими классами антидепрессантов, но и требуют особых знаний и опыта при смене препарата.

Таким образом, широкий спектр осложнений терапии трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы делает их применение у больных с интерферон-индуцированной депрессией нерациональным.

Широта необходимости применения антидепрессантов вне клиники психиатрии и неудовлетворенность врачей действием “классических” препаратов привели к разработке новых классов лекарственных средств (табл. 5). Приведенная классификация не является, очевидно, устоявшейся, поскольку идет постоянное уточнение механизма действия этих препаратов. Существуют и другие классификации, основанные более на химической структуре препаратов, нежели чем на механизме действия.

Выбор препаратов для антидепрессивной терапии диктуется в значительной мере патогенетическим механизмом интерферон-индуцированной депрессии – нарушением серотонинового обмена. В этой связи наиболее патогенетически обоснованным является назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [8,13-16,32]. Препараты этой группы значительно менее токсичны (в том числе и при передозировке), чем трициклические антидепрессанты. Являясь потенциальными ингибиторами системы цитохромов, они могут оказывать влияние на метаболизм других лекарств. Групповые НЯ включают: головную боль, нарушения стула, сексуальные расстройства, тремор, потливость, тревожность, бессонницу, прибавку в весе. СИОЗС высокоэффективны в отношении таких специфичных для депрессии симптомов, как снижение настроения, когнитивные расстройства.

Сравнительных исследований при интерферон-индуцированной депрессии внутри данной группы препаратов не проводилось. В литературе наиболее часто упоминается циталопрам, особенно S-циталопрам (S-изомер циталопрама), имеющий большую биологическую активность, что позволяет назначать его в вдвое меньшей дозировке и, соответственно, ожидать меньшей токсичности, что важно при заболеваниях печени [8]. Кроме того, циталопрам – единственный препарат из группы СИОЗС, не оказывающий влияние на систему цитохромов [16]. Ряд исследований посвящен пароксетину, эффективность и относительная безопасность которого доказана у больных ХГС на фоне ПВТ, что позволяет автором считать его препаратом первого ряда [13,14,32]. Однако, при лечении депрессии, не связанной с ИФН-a, пароксетин не демонстрирует очевидного превосходства. Он чаще, чем другие СИОЗС, вызывает сухость во рту и запоры, уступает флуоксетину по такому НЯ практически всех антидепрессантов, как прибавка массы тела. Флуоксетин обладает длительным периодом полураспада, что позволяет иногда назначать его 1 раз в 2-3 суток. С другой стороны, сертралин и пароксетин реже, чем флуоксетин, вызывают психомоторное возбуждение [31]. Поскольку СИОЗС могут вызывать бессонницу, особенно в начале лечения, флуоксетин и пароксетин назначают обычно 1 раз в сутки утром. Сертралин можно назначать как утром, так и вечером.

На выбор препарата у конкретного больного могут влиять как особенности клинического течения собственно заболевания печени, так и ряд сопутствующих заболеваний и индивидуальные проявления НЯ ПВТ (например, головная боль, значительное похудание, тревожность и др.).
При доминировании нейровегетативных расстройств (слабость, анорексия, боли, психомоторная заторможенность) следует отдавать предпочтение комбинированным серотонин-норадреналиновым антидепрессантам (венлафаксин) и, возможно, психостимуляторам. При преобладании бессонницы максимально эффективны тетрациклические антидепрессанты [16], к которым относят миансерин и миртазапин. К их очевидным плюсам относится практическое отсутствие сексуальных расстройств, высокая эффективность при тревожных расстройствах и социофобиях, к минусам – развитие (очень редко) панцитопении. Эти препараты назначаются 1 раз в сутки перед сном.

По данным Национального института здоровья США и Европейской ассоциации по изучению печени (2002) 60% больных ХГС имеют опыт употребления наркотиков и злоупотребления алкоголем в анамнезе [33].
Многие пациенты нуждаются в длительной психофармакотерапии для поддержания наркологической ремиссии. В первую очередь – в антидепрессантах. При длительной терапии (от 3-ёх месяцев и более) следует учитывать их токсический потенциал, который у разных препаратов может существенно различаться. В сравнительном исследовании гепатотоксичности антидепрессантов во многоцентровом европейском исследовании [34] показана относительная безопасность циталопрама и флювоксамина.



У героиновых наркоманов, возможно, следует отдавать предпочтение флювоксамину, поскольку циталопрам обладает значительно большим сродством к гистаминовым H1 рецепторам и, следовательно, димедролоподобным эффектом. Сродство циталопрама к гистаминовым H1 рецепторам, например, более чем в 100 раз превышает таковое у флувоксамина [35]. Героин часто употребляется в смеси с димедролом и использование димедролоподобных препаратов для терапии депрессии может актуализировать у больных опиатной наркоманией патологическое влечение к наркотику.

Назначение на длительный срок селективных стимуляторов обратного захвата серотонина, в частности тианептина, для коррекции интерфероновой депрессии у больных ХГС может сопровождаться риском заместительного злоупотребления данным препаратом в больших дозах, поскольку накапливается все больше данных о способности тианептина вызывать химическую зависимость [36,37].

Основные НЯ антидепрессантов различных фармакологических групп представлены в табл. 5, а наиболее известные препараты, используемые при ПВТ ХГС, их коммерческие названия и оптимальные дозв представлены в табл. 6.

Идеального антидепрессанта, лишенного каких-либо НЯ, не существует. В качестве примера можно привести бупропион, который выгодно отличался от основных конкурентов отсутствием сексуальных расстройств и прибавки массы тела. Однако оказалось, что его сочетание с ИФН-α существенно увеличивает риск развития всех других НЯ данного антидепрессанта [16]. Механизм этого взаимодействия остается неясным.

Использование адеметионина, обладающего одновременно антидепрессивным и гепатопротекторным действием, у больных с нетяжёлыми поражениями печени, которые чаще всего получают интерфероновую терапию, нерационально в связи с необходимостью его назначения в стандартных терапевтических дозах [38], в отличие от антидепрессантов последнего поколения, которые эффективны при ИФН-депрессии в дозах, составляющих треть или четверть стандартной. При этом ингибиторы обратного захвата серотонина демонстрируют почти полное отсутствие побочных эффектов (гепатотоксичность – 0,5%) [34], а их назначение становится экономически очень обоснованным. Ситуация в пользу адеметионина меняется при выборе андидепрессантов у коинфицированных ВИЧ больных вирусными гепатитами, получающих, наряду с ИФН-α, высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). В условиях вынужденной полипрагмазии у данной категории больных потенцируется собственная гепатотоксичность антидепрессантов и назначение адеметионина становится совершенно опраданным [34,39].
На выбор антидепрессанта при интерферон-индуцированной депрессии должна влиять конкретная симптоматика депрессии, которая может быть достаточно полиморфной. При правильном и своевременном подборе антидепрессанта с развившейся депрессией удается справиться в большинстве случаев. Современные препараты обладают мощной антидепрессивной активностью, позволяющей обходится минимальными и малыми дозами у больных в ходе ПВТ, широким коридором безопасности, возможностью комбинации различных классов для достижения оптимального эффекта. Важно помнить, что описанные НЯ дозозависимы и наблюдаются, как правило, в верхней части “коридора безопасности” – максимально разрешенных дозах. Интерфероновая депрессия требует таких доз крайне редко. В подавляющем большинстве случаев для контроля над интерферон-индуцированной депрессией достаточно начальных доз антидепрессантов. Так, нами вместе с научным сотрудником И.С.Микадзе 18 больным с HCV/HIV-коинфекцией (как известно, HIV-инфекция является дополнительный фактором риска развития депрессии), опиатной наркоманией в анамнезе и интерферон-индуцированной депрессией в ходе ПВТ ХГС проводилось назначение СИОЗС. У 12 больных терапия была успешной уже при использовании начальных доз антидепрессантов. Главным предиктором необходимости повышения дозы являлся короткий срок (менее полугода) опиатной абстиненции. Важно отметить, что потребность в повышении дозы антидепрессантов иногда связана с избыточной массой тела.

Таким образом, вооруженность врача знаниями о существе и проявлениях интерферон-индуцированной депрессии при ПВТ хронических вирусных гепатитов позволяет увеличить приверженность к лечению больных в результате ранней диагностики и адекватной коррекции с помощью антидепрессантов, что обеспечивает максимальную вероятность стойкого вирусологического ответа. По международным данным, у 85% больных с развитием депрессии на фоне ПВТ она контролируема, что позволяет сохранить исходные дозы противовирусных препаратов [16]. Активный скрининг инфицированности вирусными гепатитами (исследование антител к вирусу гепатита С и HBsAg) среди контингента больных с депрессиями, вероятно, является оправданным, поскольку часть из них может нуждаться в противовирусной терапии, успешное осуществление которой, может благоприятно сказаться и на течении психического расстройства.

Библиографический список


1. Janssen H.L., Brouwer J.T., van der Mast R.C., Schalm S.W. Suicide associated with alfa-interferon therapy for chronic viral hepatitis. J. Hepatol., 1994, 21 (2), 241-243.
2. Bourat L., Larrey D., Michel H. Attempted suicide during treatment of chronic viral hepatitis C with interferon. Apropos of 2 cases. Gastroenterol. Clin. Biol., 1995, 19 (12), 1063.
3. Веттерберг Л. Психиатрия. Упсала, Швеция. “Interword”, 1997, C. 55-56.
4. Zimmerman M. Diagnosing DSM-IV psychiatric disorders in primary care settings. An interview guide for nonpsychiatrist physician. Psych. Products Press, 1994, 102 P.
5. El-Serag H.B., Kunik M., Richardson P., Rabeneck L. Psychiatric disorders among veterans with hepatitis C infection. Gastroenterology, 2002, 123 (2), 476-482.
6. Васюк Ю.А., Довженко Т.В. Депрессии и сердечно-сосудистые заболевания. M., 2005, 24 C.
7. Lee D.H., Jamal H., Regenstein F.G., Perrillo R.P. Morbidity of chronic hepatitis C as seen in a tertiary care medical center. Dig. Dis. Sci., 1997, 42 (1), 186-191.
8. Gleason O.C., Yates W.R., Philipsen M.A. Major depressive disorder in hepatitis C: an open-label trial of escitalopram. Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry., 2005, 7 (5), 225-230.
9. Dinwiddie SH, Shicker L, Newman T. Prevalence of hepatitis C among psychiatric patients in the public sector. Am J Psychiatry. 2003 Jan;160(1):172-4.
10. Hauser P., Khosla J., Aurora H. et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C. Mol. Psychiatry, 2002, 7 (9), 942-947.
11. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet, 2001; 358 (9286), 958-965.
12. Otsubo T., Miyaoka H., Kamijima K. et al. Depression during interferon therapy in chronic hepatitis C patients – a prospective study. Seishin Shinkeigaku Zasshi, 1997, 99 (3), 101-127.
13. Capuron L., Neurauter G., Musselman D.L. et al. Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression and paroxetine treatment. Biol. Psychiatry, 2003, 54, 906-914.
14. Kraus MR, Schafer A, Faller H, Csef H, Scheurlen M. Paroxetine for the treatment of interferon-alpha-induced depression in chronic hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16 (6), 1091-1099.
15. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2002, 347 (13), 975-982.
16. Raison C.L., Demetrashvili M., Capuron L., Miller A.H. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs, 2005, 19 (2), 105-123.
17. Castellvi P., Diez-Quevedo C., Miquel M. et al. Incidence and predictive factors of psychiatric disorders before and during treatment of chronic hepatitis C with pegylated IFNα-2a and ribavirin: prospective study. J. Hepatol., 2006, 44 (2), Suppl. 1, A. 569.
18. Hadlock K.G., Gish R., Rowe J. et al. Cross-reactivity and clinical impact of the antibody response to hepatitis C virus second envelope glycoprotein (E2). J. Med. Virol., 2001, 65 (1), 23-29..
19. Roiser J.P., Blackwell A.D., Cools R. et al. Serotonin transporter polymorphism mediates vulnerability to loss of incentive motivation following acute tryptophan depletion. Neuropsychopharmacology. 2006, 30 (3), 15-19.
20. Yang W., Wang Q., Kanes S.J. et al. Altered RNA editing of serotonin 5-HT2C receptor induced by interferon: implications for depression associated with cytokine therapy. Brain Res. Mol. Brain Res., 2004, 124 (1), 70-78.
21. Marques F.Z., Hutz M.H., Bau C.H. Influence of the serotonin transporter gene on comorbid disorders among alcohol-dependent individuals. Psychiatr. Genet., 2006, 16 (3), 125-131.
22. Dober S., Isler M., Meili D., Bruggmann P. Hepatitis C virus treatment in injecting drug users: frequency of contraindications and prognostic markers in participants of the swiss hepatitis C cohort study. J. Hepatol., 2006, 44 (2), Suppl. 1, A. 581.
23. Zung W.W. A self-rating depression scale. Arch. Gen. Psychiatry, 1965, 12, 63-70.
24. Mulrow C.D., Williams J.W.Jr., Gerety M.B. et al. Case-finding instruments for depression in primary care settings. Ann. Intern. Med., 1995, 122 (12), 913-921.
25. Tavakoli-Tabasi S., Rowan P., Abdul-Latif M. et al. Utility of a depression score to predict candidacy for hepatitis C virus therapy in veterans: a prospective longitudinal study. Aliment. Pharmacol. Ther., 2005, 21 (3), 235-242.
26. Лучшие психологические тесты. Описание и руководство к использованию. А.Ф. Кудряшов (ред.). Петрозаводск, “Петроком”, 1992, 318 C.
27. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br. J. Soc. Clin. Psychol., 1967, 6 (4), 278-296.
28. National Institute for Health and Clinical Excellence (UK). Management of depression in primary and secondary care - guidance, 2007
29. Wayne P.K., Healey K. Hepatitis C: an overview with an emphasis on managing adverse events. In: Hepatitis C management guide. The physicians’ desk reference. 3th ed. Montvale, USA, Thompson, 2005; 117-150.
30. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. WHO, 1992, М., Медицина, 1995, Т.1 (часть 1), 337-338.
31. Психиатрия. Е.Шейдер (ред.) Пер. с англ. под ред. к.м.н. Н.Н.Алипова. М., “Практика”, 1998, 485 C.
32. Dominique L., Musselman,, Dawid H. et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N. Engl. J. Med., 344, 961-966.
33. Orlent H., Vrolijk J.M., Veldt B.J., Schalm S.W. Hepatitis C 2002 guidelines: summary and annotations. Scand. J. Gastroenterol. Suppl., 2003, 239, 105-110.
34. Pinzani V., Peyriere H., Hillaire-Buys D. et al. Specific Serotonine Recapture Inhibitor (SSRI) antidepressants : hepatotoxicity assessment in a large cohorte in France. J. Hepatol., 2006, 44 (Suppl. 2), A. 694
35. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001; 50: 345-50.
36. Guillem E., Lepine J.P. Does addiction to antidepressants exist? About a case of one addiction to Tianeptine. Encephale, 2003, 29 (5), 456-459.
37. Leterme L., Singlan Y.S., Auclair V. et al. Usage detourne de tianeptine. Apropos de cinq ans de surconsommation. Ann. Med. Interne (Paris), 2003,154 (2), S58-S63.
38. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени//Тер. архив.- 1998.- N 10.- С. 82-86
39. Santini D, Vincenzi B, Massacesi C, Picardi A, Gentilucci UV, Esposito V, Liuzzi G, La Cesa A, Rocci L, Marcucci F, Montesarchio V, Groeger AM, Bonsignori M, Tonini G. S-adenosylmethionine (AdoMet) supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res. 2003 Nov-Dec;23(6D):5173-9