Депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, в том числе хронического гепатита С (ХГС), является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ), которая определяет степень приверженности больных к лечению, его полноценность Л завершенность [1,2]. Депрессия в общепринятом понимани - состояние, характеризующееся стойко пониженным настроением, интеллектуальной (брадифрения) и моторной (брадикинезия) заторможенностью, нарушением сна Л специфическими вегетативными расстройствами: урежением пульса, снижением АД, уменьшением кишечной перистальтики, сухостью кожи, изменением аппетита и массы тела [3]. Кафедра факультетской терапии РУДН, Национальный научный центр наркологии Росздрава
Депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, в том числе хронического гепатита С (ХГС), является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ), которая определяет степень приверженности больных к лечению, его полноценность Л завершенность [1,2]. Депрессия в общепринятом понимани - состояние, характеризующееся стойко пониженным настроением, интеллектуальной (брадифрения) и моторной (брадикинезия) заторможенностью, нарушением сна Л специфическими вегетативными расстройствами: урежением пульса, снижением АД, уменьшением кишечной перистальтики, сухостью кожи, изменением аппетита и массы тела [3].
Место интерферон-индуцированного снижения настроения среди депрессивных расстройств. Депрессии — совокупность гетерогенных состояний, которые делятся на две основные группы. Первая — эндогенные депрессии неясной этиологии, характеризующиеся нарушением нейротрансмиттерного обмена. Вторая группа — реактивные депрессии как естественный эмоциональный ответ на жизненные испытания. В отличие от преходящих эпизодов снижения настроения, депрессии длятся, как правило, свыше двух недель. Существует также промежуточная группа депрессий, этиология которых связана с интоксикационным фактором: алкогольным, опиатным, лекарственным (метилдофа, леводопа, резерпин, глюкокортикостероиды, нейролептики и др.) [4,5].
Депрессию, наблюдаемую у больных при интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, скорее всего, следовало бы отнести к категории промежуточных (лекарственных). Однако у больных ХГС она зачастую носит многофакторный характер еще до начала ПВТ. Позитивные тесты на маркеры ХГС частью лиц переживаются как сильный стресс, что привносит добавочный реактивный компонент в снижение настроения. Нередкая при ХГС дисфункция щитовидной железы может сопровождаться депрессивной симптоматикой [5]. Среди кандидатов на ПВТ ХГС высока доля лиц с алкогольной и наркотической зависимостью в состоянии ремиссии с клиническими признаками депрессии. У многих из них депрессия являлась преморбидным фоном злоупотребления психоактивными веществами [6].
Даже если больной не знает, что он инфицирован HCV, само состояние инфицированности, сопровождающееся активацией интерферонового механизма и цитокиновой системы, является фактором риска развития депрессии. Одна из гипотез возникновения эндогенной депрессии, наряду с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпа-то-адреналовой систем, предполагает наличие иммунного подавления активности серотони-нэргической системы [7]. В частности иммунные механизмы также обсуждаются при депрессиях, возникающих на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани [5]. В итоге 24% больных ХГС имеют признаки депрессии до начала ПВТ [8], что на 50% больше, чем в популяции [9].
Патогенез интерфероновой депрессии. У 33-37% больных ХГС в ответ на терапию интерфероном-а (ИФН-а) и рибавирином развивается депрессия [1012]. Специально проведенное исследование показало, что механизм депрессии, индуцированной ИФН-а, скорее всего, заключается в конкурентном метаболизме незаменимой аминокислоты триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой и триптофан-диок-сигеназой в хинолиновые кислоты. Повышение активности этих ферментов потенцируется экзогенным ИФН-а. При этом постепенно возникает дефицит триптофана и гидрокситриптофана — предшественника нейромедиатора серотонина, отвечающего за состояние настроения, с последующим истощением серотониновой системы в лимбических структурах головного мозга и развитием лекарственной депрессии, тревожности, нарушения памяти и внимания [13].
Пегилирование ИФН-а не привело к росту частоты лекарственной депрессии, что подтверждается прямым сравнением эффектов двух форм ИФН-а [14]. Присоединение рибавирина к ИФН-а незначительно увеличивает частоту депрессии в ходе ПВТ [15], возможно за счет способности рибавирина индуцировать анемию, которая относится к факторам риска депрессии в целом и интерфероновой в частности [5,16].
Факторы риска развития интерферон-индуцирован-ной депрессии. В отличие от эндогенной депрессии, индуцируемая ИФН-а депрессия не имеет таких предикторов, как пожилой возраст и женский пол [15]. Депрессия чаще всего начинает возникать после 4 недели ПВТ, достигая максимума частоты на 12 неделе [17]. Данные временные интервалы косвенно отражают патогенетическую связь побочного действия препаратов ИФН-а с целевой индукцией противовирусного иммунитета. Именно в эти сроки ожидается ранний вирусологический ответ и окончательно решается вопрос о том, отвечает ли больной на ПВТ или имеет место резистентность к проводимому лечению [18]. 2 и 3 генотипы HCV, характеризующиеся самыми высокими результатами современной ПВТ, одновременно являются факторами риска развития интерфероновой депрессии [19]. Возможно, не в последнюю очередь, это обусловлено присущей им большей индукцией иммунной системы c повышенным расходованием триптофана еще до начала ПВТ по сравнению с 1 генотипом HCV [20].
Таблица 1. Частота депрессии при использовании препаратов интерферона-а и эффективность противовирусной терапии
Препараты |
Частота |
Стойкий |
|
депрессии, % |
ответ при |
|
|
HCV 1, % |
Пег-ИФН а2Ь + рибавирин |
30 |
49 |
Пег-ИФН а2а + рибавирин |
21 |
36 |
Лейкоцитарный ИФН-а+рибавирин |
13 |
34,5-42 |
Учитывая механизмы патогенеза интерфероновой депрессии, нельзя исключить существование прямой связи между частотой депрессии при применении различных препаратов ИФН-а и их эффективностью [21-25] (табл. 1), что, очевидно, не определяется их способностью по-разному проникать через гематоэнцефалический барьер. Существует мнение, что экзогенный стандартный ИФН-а не способен его преодолеть [26]. Тем более это касается его более крупных молекулярных пегилированных форм ИФН-а (Пег-ИФН-а). Центральной нервной системы достигают активированные ИФН-а цитокины, запускающие механизм истощения серотонина.
На периферии ускоренный метаболизм триптофана индоламиндиокси-геназой происходит при активации ИФН-а СБ4+-лимфоцитов [26]. Вероятно, частота развития интерферон-индуцированной депрессии напрямую зависит от способности различных препаратов ИФН-а индуцировать противовирусный иммунитет. Структура белка ИФН-а, по видимому, влияет на эти эффекты. Сравнительные исследования Пег-ИФН-а2Ь и Пег-ИФН-а2а показали, что препарат с меньшей молекулярной массой (Пе-гИнтрон) обладает большей противовирусной и антипролиферативной активностью по сравнению с препаратом с высокой молекулярной массой (Пегасис) [27,28].
Генетический полиморфизм серо-тониновой и дофаминовой нейроме-диаторных систем (в частности, S-аллель гена транспортера серотонина) обсуждается в качестве фактора риска развития как эндогенной, так и интерферон-индуцированной депрессии [29,30]. Аллельный полиморфизм этих нейромедиаторных систем влияет на формирование зависимости от психоактивных веществ. Больные алкоголизмом, наркоманией и табачной зависимостью являются группой риска развития депрессии в ходе интер-феронотерапии [31,32].
Факторами риска также являются доза препарата, длительность терапии, анемия, отсутствие социальной поддержки, дисфункция щитовидной железы
[5,16].
Скрининг депрессивных расстройств перед началом и в ходе интерферонотерапии. Нераспознанная вовремя или несвоевременно леченная депрессия может потребовать снижения доз или отмены ИФН-а, тем самым снизив эффективность ПВТ, или вызвать угрожающую жизни психиатрическую патологию [1,2].
Для скрининга депрессии перед началом и в ходе ПВТ целесообразно использование общепринятых в психиатрии анкет самооценки тяжести депрессии. Наиболее простой для выполнения больными и интерпретации врачом является шкала самооценки депрессии Цунга (1965 г.) [33]. Она не уступает по своей диагностической эффективности другим известным шкалам самооценки — опроснику депрессии Бека (BDI) и шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) [34], при этом лучше отражает динамику депрессивных симптомов в ходе ПВТ и антидепрессантной терапии [35]. Русскоязычный вариант шкалы был адаптирован в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева [36]. В отличие от опросника Гамильтона (1967 г.)
Таблица 2. Шкала Цунга для самооценки депрессии
|
Симптомы и ощущения |
Никогда |
Иногда |
Часто |
Почти |
|
|
или крайне |
|
|
всегда или |
|
|
редко |
|
|
постоянно |
1 |
Я чувствую подавленность |
1 |
2 |
3 |
4 |
2 |
Я лучше всего чувствую себя утром |
1 |
2 |
3 |
4 |
3 |
Я много плачу |
1 |
2 |
3 |
4 |
4 |
Я плохо сплю ночью |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
Аппетит у меня не хуже обычного |
1 |
2 |
3 |
4 |
6 |
Мне приятно находиться среди |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
привлекательных мужчин/женщин |
|
|
|
|
|
или общаться с ними |
|
|
|
|
7 |
Я заметно теряю в весе |
1 |
2 |
3 |
4 |
8 |
Меня беспокоят запоры |
1 |
2 |
3 |
4 |
9 |
Сердце бьется быстрее, чем обычно |
1 |
2 |
3 |
4 |
10 |
Я устаю без всяких причин |
1 |
2 |
3 |
4 |
11 |
Я мыслю так же четко, как и раньше |
1 |
2 |
3 |
4 |
12 |
Мне легко выполнять привычную |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
работу |
|
|
|
|
13 |
Чувствую беспокойство и не могу |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
усидеть на месте |
|
|
|
|
14 |
Я полон светлых надежд на будущее |
1 |
2 |
3 |
4 |
15 |
Я более раздражителен, чем раньше |
1 |
2 |
3 |
4 |
16 |
Мне легко принимать решения |
1 |
2 |
3 |
4 |
17 |
Я чувствую, что полезен и нужен |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
людям |
|
|
|
|
18 |
Я живу полной и интересной жизнью |
1 |
2 |
3 |
4 |
19 |
Я чувствую, что другим людям было |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
бы лучше, если я умру |
|
|
|
|
20 |
Меня до сих пор радует то, что |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
радовало всегда |
|
|
|
|
Инструкция: зачеркните соответствующую цифру справа в зависимости от того, как Вы себя чувствуете в последнее время.
Уровень депрессии рассчитывается путем сложения простой суммы зачеркнутых цифр в высказываниях №1, 3-4, 7-10, 13, 15, 19 с добавлением к ней суммы баллов в высказываниях №2, 5-6, 11-12, 14, 16-18, 20, которые рассчитываются в обратном порядке, например: №2 зачеркнута цифра 1 = 4 балла; №5 зачеркнут ответ 2 = 3 балла; №6 зачеркнут ответ 3 = 2 балла; №11 зачеркнут ответ 4 = 1 балл и т.д. Если сумма баллов составляет менее 50, то депрессия отсутствует, 50-59 - легкая (слабая) депрессия, 60-69 - средняя (умеренная), 70 и более - тяжелая депрессия.
Таблица 3. Ведение больных на комбинированной терапии ИФН и рибавирином при депресии
Тяжесть |
Изменение |
Мониторинг депрессии |
депрессии по |
дозировки |
(визиты пациента) |
МКБ-10/DSM-IV |
|
|
Легкая |
Не требуется |
Раз в неделю или по телефону |
|
|
+ антидепрессант |
Средняя |
Снижение дозы |
Еженедельно + |
|
ИФН на 50% |
антидепрессант |
Тяжелая |
Отмена ПВТ |
Немедленная психиатрическая |
|
|
помощь |
Таблица 4. Симптомы депрессии по МКБ 10 пересмотра |
||
Основные симптомы |
Дополнительные симптомы |
|
1. Сниженное, подавленное |
1. Сниженная самооценка и |
|
настроение (вне зависимости от |
чувство неуверенности в себе |
|
ситуации и не менее 2 недель)* |
2. Идеи виновности и |
|
2. Снижение или утрата |
самоуничижения |
|
интересов и способности |
3. Повторяющиеся мысли о |
|
испытывать удовольствие |
смерти или самоубийстве, |
|
Снижение энергии и |
суицидальные действия |
|
повышенная утомляемость |
4. Снижение концентрации |
|
|
внимания, неспособность |
|
|
сосредоточиться |
|
|
5. Нарушение психомоторной |
|
|
активности с ажитацией или |
|
|
заторможенностью (субъективно |
|
|
или объективно) |
|
|
6. Нарушение сна любого типа |
|
|
7. Нарушение аппетита с |
|
|
изменением массы тела |
Примечание: * 7 дней при возникновении депрессии в ходе противовирусной терапии [16]
[37], получившего широкое применение в психиатрии, данный опросник не требует от врачей общей практики специальных знаний и навыков (табл. 2).
Тест Цунга обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет избежать дополнительных экономических и временных затрат. Кроме того, заполнение теста гораздо менее травмирует психику больного, чем необходимость подписания информированного согласия на осмотр психиатра.
Алгоритм ведения больных с депрессией. Депрессия слабой степени не является противопоказанием к терапии ИФН-а. Легкая депрессия, возникающая в ходе ПВТ, не требует коррекции дозы ИФН-а. В обоих случаях назначается антидепрессантная терапия и проводится мониторинг степени тяжести депрессии с помощью одной из общепринятых шкал (например, Цунга) при плановых посещениях врача, желательно еженедельных. Допускается чередование визитов к лечащему врачу и телефонных контактов. При наличии признаков депрессии необходимо осуществлять осмотр больного еженедельно [38].
Депрессия средней и тяжелой степеней является противопоказанием к началу ПВТ, необходима консультация психиатра. В этой ситуации ПВТ, тем не менее, может быть начата, но после достижении контроля над депрессией — понижении ее степени тяжести до слабой и, тем более, при уменьшении спектра и выраженности ее симптомов ниже диагностического порога (сумма баллов по шкале Цунга <50) [16].
Неконтролируемая депрессия средней степени, возникшая на фоне ПВТ, требует уменьшения вдвое дозы ИФН-а, а тяжелой степени — полной отмены ПВТ (табл. 3) [38]. В обоих случаях главная цель ПВТ — эрадикация вирусов гепатита — становится значительно менее достижимой, особенно при внесении изменений в дозы противовирусных препаратов на начальных этапах ПВТ.
Для принятия решения о коррекции дозы или отмены ИФН-а в ходе ПВТ, следует использовать не только скрининговые (шкала Цунга), но и диагностические критерии депрессии и степени ее тяжести согласно международной классификации болезней 10 пересмотра (табл. 4, 5) [39]. Также является обязательной консультация психиатра.
При нелекарственной депрессии для установки диагноза требуется, чтобы симптомы заболевания проявлялись на протяжении не менее двух недель [5]. Для диагностики интерферон-индуцированной депрессии, когда депрессогенный фактор известен, предложено считать достаточным более короткий срок существования симптомов (от 7 дней) и меньшее число развивающихся симптомов (от 2-х) [16]. Это связано с тем, что лекарственное снижение настроения может прогрессировать достаточно быстро, а действие антидепрессантов, как правило, возникает отсрочено (через 1-2 недели). В этих условиях врач лишен возможности использовать выжидательную тактику и решение о медикаментозной антидепрессивной поддержке должно быть принято максимально быстро.
Наличие в анамнезе депрессии, развившейся при лечении ИФН-а, подразумевает назначение антидепрессантов одновременно с началом повторного курса ПВТ у больных без ответа на предшествующий курс ПВТ или с рецидивом ХГС после него.
Развивающаяся в ходе ПВТ депрессия может корригироваться не только с помощью антидепрессантов. Контроль за депрессией можно осуществлять, в том числе, временным снижением дозы рибавирина при наличии анемии, коррекцией функции щитовидной железы при ее дисфункции, с помощью рациональной психотерапии при выраженном ситуационном компоненте (при возникающих жизненных трудностях, при "косметических" нежелательных явлений (НЯ) ПВТ, например, при повышенном выпадении волос, похудании) [15,16].
Таблица 5. Критерии тяжести депрессии по МКБ 10 пересмотра |
||||
Степень тяжести |
Шифр |
Симптомы |
||
Легкая |
F32.0 |
Наличие не менее 2 основных и дополнительных симптомов (общее количество не менее 4) |
||
Умеренная (средняя) |
F32.1 |
Наличие не менее 2 основных и дополнительных симптомов до общего количества не менее 6. |
||
|
|
Затруднена привычная деятельность |
||
Тяжелая без психотических |
F32.2 |
Сочетание всех 3 основных и дополнительных симптомов до суммарного количества не менее 8. |
||
симптомов |
|
Суицидальные мысли и попытки. Почти или полное прекращение привычной деятельности |
||
Тяжелая с психотическими |
F32.3 |
Критерии F32.2 + галлюцинации, бред, психомоторная заторможенность, ступор, голодание, |
||
симптомами |
|
обезвоживание (критерии шизофрении отсутствуют) |
||
Таблица 6. Классификация и нежелательные эффекты антидепрессантов |
||||
Группы |
Препараты |
Нежелательные явления и трудности ведения больных |
||
Трицикилческие антидепрессанты |
Амитриптилин, нортриптилин, |
Кардиотоксичность, ортостаз, холинолитическое действие, |
||
|
дезипрамин, имипрамин |
нарушение углеводного обмена |
||
Ингибиторы моноаминоксидазы |
Ниаламид, фенилзин, |
Диета с исключением продуктов натурального брожения, |
||
|
транилципромин, изокарбоксазид |
гепатотоксичность, сложности перехода на другой антидепрессант, только монотерапия |
||
Селективные ингибиторы обратного |
Миансерин, мапротилин |
Сонливость, редко лейкопения, агранулоцитоз, снижение АД, |
||
захвата норадреналина/антагонисты |
|
увеличение массы тела |
||
норадреналина |
|
|
||
Селективные стимуляторы |
Тианептин |
Нервозность, нарушения сна, сухость во рту, химическая |
||
обратного захвата серотонина |
|
зависимость |
||
Селективные ингибиторы обратного |
Сертралин, флуоксетин, флуво- |
Тошнота, диарея, головная боль, нарушение сна, сексуальные |
||
захвата серотонина |
ксамин, пароксетин, циталопрам |
расстройства, тревожность, прибавка веса |
||
Ингибиторы обратного захвата |
Венлафаксин, дулоксетин, |
Тошнота, диарея, головная боль, нарушение сна, сексуальные |
||
серотонина и норадреналина |
милнаципран |
расстройства, тревожность, прибавка веса, артериальная гипертония (венлафаксин) |
||
Норадренергические и селективные |
Миртазапин |
Увеличение массы тела, сонливость, редко - агранулоцитоз |
||
серотонинергические |
|
|
||
антидепрессанты |
|
|
||
Ингибиторы обратного захвата |
Тразодон, нефазодон |
Сонливость, диспепсия, головокружение, головная боль, редко |
||
серотонина/антагонисты серотонина |
|
- прибавка в весе, редко - сексуальные дисфункции (приапизм, аноргазмия); фульминантная печеночная недостаточность (1:300 000) |
Выбор антидепрессанта. В настоящее время известно несколько классов антидепрессантов с различающимся механизмом действия (табл. 6,7). Соответственно, они различаются спектром НЯ, которые в значительной мере влияют на выбор препарата для лечения депрессии у больных с хроническими заболеваниями печени.
Трициклические антидепрессанты обладают общими НЯ: седативным, М-холиноблокирующим и сердечно-сосудистыми. Последние включают в себя ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца из-за хинидиноподобного действия (удлинение интервалов PQ, QRS, QT, замедление ат-риовентрикулярной проводимости вплоть до полной атриовентрикулярной блокады). М-холиноблокиру-ющее действие может проявляться в запорах, задержке мочеиспускания, сухости во рту, нечеткости зрения. Увеличение веса связывают со сродством к гистаминовым Н1-рецепторам [41]. Нарушение сексуальной функции (затрудненная эякуляция, импотенция и аноргазмия), наблюдаемое у 2-5% больных, леченных амитриптилином, связаны, главным образом, с серотонинэргическими эффектами препарата. Среди других побочных явлений — нарушение углеводного обмена, тремор, потливость.
Ингибиторы моноаминоксидазы требуют строгой диеты с исключением продуктов натурального брожения, в сочетании с которыми они могут вызывать "тираминовые кризы" — резкие подъемы АД с риском развития инсульта или инфаркта миокарда. Подобные кризы описаны и тогда, когда четкой связи с погрешностями в диете выявить не удается [41]. Прием ингибиторов моноаминоксидазы может сопровождаться бессонницей, ортостатической гипо-тензией, увеличением веса, нарушением половой функции, сухостью во рту, запорами, задержкой мочи, тошнотой. Этот класс препаратов принято считать наиболее гепатотоксичным. Кроме того, ингибиторы моноаминоксидазы не только практически не сочетаются с другими классами антидепрессантов, но и требуют особых знаний и опыта при смене препарата.
Таким образом, широкий спектр осложнений терапии трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы делает их применение у больных с интерферон-индуцированной депрессией нерациональным.
Широта необходимости применения антидепрессантов вне клиники психиатрии и неудовлетворенность врачей действием "классических" препаратов привели к разработке новых классов лекарственных средств [7] (табл. 6). Приведенная классификация не является, очевидно, устоявшейся, поскольку идет постоянное уточнение механизма действия этих препаратов. Существуют и другие классификации, основанные более на химической структуре препаратов, нежели чем на механизме действия.
Выбор препаратов для антидепрессивной терапии диктуется в значительной мере патогенетическим механизмом интерферон-индуцированной депрессии — нарушением серотонинового обмена. В этой связи наиболее патогенетически обоснованным является назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [9,13,14,16,17,38,40]. Препараты этой группы значительно менее токсичны (в том числе и при передозировке), чем трицикличе-ские антидепрессанты. Являясь потенциальными ингибиторами системы цитохромов, они могут оказывать влияние на метаболизм других лекарств. Групповые НЯ включают: головную боль, нарушения стула, сексуальные расстройства, тремор, потливость, тревожность, бессонницу, прибавку в весе. СИОЗС высокоэффективны в отношении таких специфичных для депрессии симптомов, как снижение настроения, когнитивные расстройства.
Сравнительных исследований при интерферон-индуцированной депрессии внутри данной группы препаратов не проводилось. В литературе наиболее часто упоминается циталопрам, особенно S-циталопрам (S-изомер циталопрама), имеющий большую биологическую активность, что позволяет назначать его в вдвое меньшей дозировке и, соответственно, ожидать меньшей токсичности, что важно при заболеваниях печени [9].
Таблица 7. Наиболее широко используемые антидепрессанты |
||||
Группы антидепрессантов |
Препараты |
Коммерческое название |
Начальная |
Тер. доза, |
|
|
|
доза, мг/сут |
мг/сут |
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина |
сертралин |
Стимулотон, Золофт |
25-50 |
50-200 |
|
флуоксетин |
Продеп, Фрамекс, Флоксэт, |
10-20 |
20-80 |
|
|
Профлузак, Депренон |
|
|
|
пароксетин |
Паксил, Рексетин, |
10-20 |
20-80 |
|
циталопрам |
Ципрамил |
20 |
20-60 |
|
S-циталопрам |
Ципралекс |
10 |
10-30 |
|
флувоксамин |
Феварин |
50-100 |
150-300 |
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и |
венлафаксин |
Велаксин, Эфектин |
37,5 |
75-450 |
норадреналина |
дулоксетин |
Интрив, Симбалта |
30-60 |
60 |
Норадренергические и селективные серотонинергические |
миртазапин |
Ремерон |
15-30 |
15-60 |
антидепрессанты |
|
|
|
|
Ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты |
миансерин |
Леривон |
30-40 |
30-90 |
норадреналина |
|
|
|
|
Кроме того, циталопрам — единственный препарат из группы СИОЗС, не оказывающий влияние на систему цитохромов [16]. Ряд исследований посвящен пароксетину, эффективность и относительная безопасность которого доказана у больных ХГС на фоне ПВТ, что позволяет автором считать его препаратом первого ряда [13,14,42]. Однако, при лечении депрессии, не связанной с ИФН-а, пароксетин не демонстрирует очевидного превосходства. Он чаще, чем другие СИОЗС, вызывает сухость во рту и запоры, уступает флуоксетину по такому НЯ практически всех антидепрессантов, как прибавка массы тела. Флуоксетин обладает длительным периодом полураспада, что позволяет иногда назначать его 1 раз в 2-3 суток. С другой стороны, сертралин и пароксетин реже, чем флуоксетин, вызывают психомоторное возбуждение [41]. Поскольку СИОЗС могут вызывать бессонницу, особенно в начале лечения, флуоксетин и пароксе-тин назначают обычно 1 раз в сутки утром. Сертра-лин можно назначать как утром, так и вечером.
На выбор препарата у конкретного больного могут влиять как особенности клинического течения собственно заболевания печени, так и ряд сопутствующих заболеваний и индивидуальные проявления НЯ ПВТ (например, головная боль, значительное похудание, тревожность и др.).
При доминировании нейровегетативных расстройств (слабость, анорексия, боли, психомоторная заторможенность) следует отдавать предпочтение комбинированным серотонин-норадреналиновым антидепрессантам (венлафаксин) и, возможно, психостимуляторам. При преобладании бессонницы максимально эффективны тетрациклические антидепрессанты [16], к которым относят миансерин и миртазапин. К их очевидным плюсам относится практическое отсутствие сексуальных расстройств, высокая эффективность при тревожных расстройствах и социофобиях, к минусам — развитие (очень редко) панцитопении. Эти препараты назначаются 1 раз в сутки перед сном.
По данным Национального института здоровья США и Европейской ассоциации по изучению печени (2002) 60% больных ХГС имеют опыт употребления наркотиков в анамнезе [43]. В этой связи назначение на длительный срок селективных стимуляторов обратного захвата серотонина, в частности тианептина, для коррекции интерфероновой депрессии у больных ХГС может сопровождаться риском злоупотребления данным препаратом в больших дозах, поскольку накапливается все больше данных о способности тианептина вызывать химическую зависимость [44,45].
Идеального антидепрессанта, лишенного каких-либо НЯ, не существует. В качестве примера можно привести бупропион, который выгодно отличался от основных конкурентов отсутствием сексуальных расстройств и прибавки массы тела. Однако оказалось, что его сочетание с ИФН-а существенно увеличивает риск развития всех других НЯ данного антидепрессанта [16]. Механизм этого взаимодействия остается неясным.
На выбор антидепрессанта при интерферон-инду-цированной депрессии должна влиять конкретная симптоматика депрессии, которая может быть достаточно полиморфной. При правильном и своевременном подборе антидепрессанта с развившейся депрессией удается справиться в большинстве случаев. Современные препараты обладают мощной антидепрессивной активностью, позволяющей обходится минимальными и малыми дозами у больных в ходе ПВТ, широким коридором безопасности, возможностью комбинации различных классов для достижения оптимального эффекта. Важно помнить, что описанные НЯ дозозависимы и наблюдаются, как правило, в верхней части "коридора безопасности" — максимально разрешенных дозах. Интерфероновая депрессия требует таких доз крайне редко. В подавляющем большинстве случаев для контроля над ин-терферон-индуцированной депрессией достаточно начальных доз антидепрессантов. Так, нами вместе с научным сотрудником И.С.Микадзе обследовано 18 больных с HCV/HIV-коинфекцией (как известно, HIV-инфекция является дополнительным фактором риска развития депрессии), опиатной наркоманией в анамнезе и интерферон-индуцированной депрессией. В ходе ПВТ ХГС им проводилось назначение СИОЗС. У 12 больных терапия была успешной уже при использовании начальных доз антидепрессантов. Главным предиктором необходимости повышения дозы являлся короткий срок (менее полугода) опиатной абстиненции. Важно отметить, что потребность в повышении дозы антидепрессантов иногда связана с избыточной массой тела.
Сравнительные исследования Пег-ИФН-а2а и Пег-ИФН-а2Ь демонстрируют разницу в частоте развития таких НЯ ПВТ, как цитопения и депрессия. Пег-ИФН-а2а с большой молекулярной массой (Пе-гасис) чаще вызывает цитопенические осложнения, в то время как пегилированный ИФН-а2Ь с меньшей массой (ПегИнтрон) чаще демонстрирует развитие депрессии [11,15,24]. При этом экономические затраты для контроля над депрессией несопоставимо меньше, чем за нейтропенией, требующей назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для сохранения режима оптимального дозирования противовирусных препаратов.
Таким образом, вооруженность врача знаниями о существе и проявлениях интерферон-индуцированной депрессии при ПВТ хронических вирусных гепатитов позволяет увеличить приверженность к лечению больных в результате ранней диагностики и адекватной коррекции с помощью антидепрессантов, что обеспечивает максимальную вероятность стойкого вирусологического ответа.
По международным данным, у 85% больных с развитием депрессии на фоне ПВТ она контролируема, что позволяет сохранить исходные дозы противовирусных препаратов [10,16].
1. Janssen H.L., Brouwer J.T., van der Mast R.C., Schalm S.W. Suicide associated with alfa-interferon therapy for chronic viral hepatitis. J. Hepatol., 1994, 21 (2), 241-243.
2. Bourat L., Larrey D., Michel H. Attempted suicide during treatment of chronic viral hepatitis C with interferon. Apropos of 2 cases. Gastroenterol. Clin. Biol., 1995, 19 (12), 1063.
3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. Под ред. Б.В.Петровского, А.В.Снежневского и др. М., 1982, Т.1.
4. Веттерберг Л. Психиатрия. Швеция. "Interword", 1997, C. 55-56.
5. Zimmerman M. Diagnosing DSM-IV psychiatric disorders in primary care settings. An interview guide for nonpsychiatrist physician. Psych.
Products Press, 1994, 102 P.
6. El-Serag H.B., Kunik M., Richardson P., Rabeneck L. Psychiatric disorders among veterans with hepatitis C infection. Gastroenterology,
2002, 123 (2), 476-482.
7. Васюк Ю.А., Довженко Т.В. Депрессии и сердечно-сосудистые заболевания. M., 2005, 24 C.
8. Lee D.H., Jamal H., Regenstein F.G., Perrillo R.P. Morbidity of chronic hepatitis C as seen in a tertiary care medical center. Dig. Dis. Sci., 1997, 42 (1), 186-191.
9. Gleason O.C., Yates W.R., Philipsen M.A. Major depressive disorder in hepatitis C: an open-label trial of escitalopram. Prim. Care
Companion J. Clin. Psychiatry., 2005, 7 (5), 225-230.
10. Hauser P., Khosla J., Aurora H. et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C. Mol. Psychiatry, 2002, 7,
942-947.
11. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet,
2001; 358 (9286), 958-965.
12. Otsubo T., Miyaoka H., Kamijima K. et al. Depression during inter-feron therapy in chronic hepatitis C patients — a prospective study.
Seishin Shinkeigaku Zasshi, 1997, 99 (3), 101-127.
13. Capuron L., Neurauter G., Musselman D.L. et al. Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression and paroxetine treatment. Biol. Psychiatry, 2003, 54, 906-914.
14. Kraus MR, Schafer A, Faller H, Csef H, Scheurlen M. Paroxetine for the treatment of interferon-alpha-induced depression in chronic
hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16 (6), 1091-1099.
15. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a
plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med.,
2002, 347 (13), 975-982.
16. Raison C.L., Demetrashvili M., Capuron L., Miller A.H. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and
management. CNS Drugs, 2005, 19 (2), 105-123.
17. Hauser P., Khosla J. et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder
in patients with hepatitis C. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 942-947.
18. Zeuzem S., Buti M., Ferenci P. et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J.
Hepatol., 2006, 44 (1), 97-103.
19. Castellvi P., Diez-Quevedo C., Miquel M. et al. Incidence and predictive factors of psychiatric disorders before and during treatment of chronic hepatitis C with pegylated IFN_-2a and ribavirin: prospective study. J. Hepatol., 2006, 44 (2), Suppl. 1, A. 569.
20. Hadlock K.G., Gish R., Rowe J. et al. Cross-reactivity and clinical impact of the antibody response to hepatitis C virus second envelope glycoprotein (E2). J. Med. Virol., 2001, 65 (1), 23-29.
21. Malaguarnera M., Laurino A., Di Fazio I. et al. Neuropsychiatric effects and type of IFN-alpha in chronic hepatitis C. J. Interferon Cytokine Res., 2001, 21 (5), 273-278.
22. Barbaro G., Grisorio B., Fruttaldo L. et al. Good safety profile and efficacy of leucocyte interferon-alpha in combination with oral rib-avirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C: a multicen-tre, randomised, controlled study. BioDrugs, 2003, 17 (6), 433-439.
23. Scotto G. еt al. Interferon-alpha (IFN alpha) daily dose versus IFN alpha plus ribavirin for treatment-naive chronic hepatitis C patients infected by genotype 1b. BioDrugs, 2003, 17, 281-286.
24. Aspinall R., Pockros P. The management of side-effects during therapy for hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 20 (9), 917-929.
25. Almasio P.L. Efficacy of Peg-IFN alfa-2b versus Peg-IFN alfa-2a + ribavirin regiments in treatment — naive chronic HCV patients: a cumulative meta-analysis of retrospective data from 6 clinic sites.
Hepatology, 2005, 42 (4), Suppl. 1, 671A.
26. Vignau J., Karila L., Costisella O., Canva V. Hepatite C, Interferon et depression: principales hypotheses physiopathologiques. Encephale,
2005, 31 (3), 349-357.
27. Silva M. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic study to evaluate PegIntron vs. PEG-IFN alfa-2a. Hepatology, 2004, 41,
Suppl. 1., A. 68.
28. Grace M..J, Lee S., Bradshaw S. et al. Site of pegylation and polyethylene glycol molecule size attenuate interferon-alpha antiviral and antiproliferative activities through the JAK/STAT signaling pathway. J.
Biol. Chem., 2005, 280 (8), 6327-6336.
29. Roiser J.P., Blackwell A.D., Cools R. et al. Serotonin transporter polymorphism mediates vulnerability to loss of incentive motivation following acute tryptophan depletion. Neuropsychopharmacology.
2006, 30 (3), 15-19.
30. Yang W., Wang Q., Kanes S.J. et al. Altered RNA editing of serotonin 5-HT2C receptor induced by interferon: implications for depression associated with cytokine therapy. Brain Res. Mol. Brain Res., 2004,
124 (1), 70-78.
31. Marques F.Z., Hutz M.H., Bau C.H. Influence of the serotonin transporter gene on comorbid disorders among alcohol-dependent individuals. Psychiatr. Genet., 2006, 16 (3), 125-131.
32. Dober S., Isler M., Meili D., Bruggmann P. Hepatitis C virus treatment in injecting drug users: frequency of contraindications and prognostic markers in participants of the swiss hepatitis C cohort study. J.
Hepatol., 2006, 44 (2), Suppl. 1, A. 581.
33. Zung W.W. A self-rating depression scale. Arch. Gen. Psychiatry,
1965, 12, 63-70.
34. Mulrow C.D., Williams J.W.Jr., Gerety M.B. et al. Case-finding
instruments for depression in primary care settings. Ann. Intern. Med.,
1995, 122 (12), 913-921.
35. Tavakoli-Tabasi S., Rowan P., Abdul-Latif M. et al. Utility of a depression score to predict candidacy for hepatitis C virus therapy in
veterans: a prospective longitudinal study. Aliment. Pharmacol. Ther.,
2005, 21 (3), 235-242.
36. Лучшие психологические тесты. А.Ф.Кудряшов (ред.). Петрозаводск, "Петроком", 1992, 318 C.
37. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br. J. Soc. Clin. Psychol., 1967, 6 (4), 278-296.
38. Wayne P.K., Healey K. Hepatitis C: an overview with an emphasis on managing adverse events. In: Hepatitis C management guide. The physicians' desk reference. 3th ed. Montvale, USA, 2005; 117-150.
39. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. WHO, 1992, М., Медицина, 1995, Т.1 (часть 1), 337-338.
40. Capuron L., Gumnick J.F., Musselman D.L. Neurobehavioral effects of interferon-а in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology,
2002, 26 (5), 643-652.
41. Психиатрия. Е.Шейдер (ред.) Пер. с англ. под ред. к.м.н. Н.НАлипова. М., "Практика", 1998, 485 C.
42. Dominique L., Musselman,, Dawid H. et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N. Engl. J.
Med., 344, 961-966.
43. Orlent H., Vrolijk J.M., Veldt B.J., Schalm S.W. Hepatitis C 2002 guidelines: summary and annotations. Scand. J. Gastroenterol. Suppl.,
2003, 239, 105-110.
44. Guillem E., Lepine J. Does addiction to antidepressants exist? About a case of one addiction to Tianeptine. Encephale, 2003, 29 (5), 456-459.
45. Leterme L., Singlan Y.S., Auclair V. et al. Usage detourne de tianep-tine. Apropos de cinq ans de surconsommation. Ann. Med. Interne (Paris), 2003, 154 (2), S58-S63.
Комментарий главного редактора
В настоящее время имеется множество возможностей коррекции развивающихся в ходе противовирусной терапии (ПВТ) нежелательных явлений (НЯ). Это, в первую очередь касается гематологических НЯ, освещенных в статье Э.З.Бурневича. Использование человеческого рекомбинантного эритро-поэтина при анемии в ходе ПВТ позволяет восстанавливать уровень гемоглобина и тем самым не только повысить качество жизни больных ХГС во время лечения, но, что особенно важно, сохранить оптимальную дозу рибавирина, что определяет в конечном итоге высокие результаты ПВТ. При этом назначение препаратов человеческого рекомбинант-ного эритропоэтина обосновано не только при развитии анемии, но и при быстрой отрицательной динамике его уровня во время ПВТ. Профилактическое назначение человеческого рекомбинантного эритропоэтина целесообразно только в случае использования высоких доз рибавирина (например, 15,2 мг/кг/сут) в лечении "трудных" больных ХГС (1 генотип HCV в сочетании с высокой вирусной нагрузкой).
При нейтропении, нередко отмечающейся при ПВТ, учитывая отсутствие прямой корреляции между нейтропенией и инфекционными осложнения, широкое использование гранулоцитарного колониес-тимулирующего фактора в клинической практике скорее не целесообразно, чем оправдано. Необходимо проведение контролируемых клинических исследований для определения показаний к назначению филграстима при ИФН-а-ассоциированной нейтро-пении. Поскольку возможности фармакологической коррекции тромбоцитопении лимитированы большим числом НЯ (интерлейкин-11) или недостаточно изучены (эльтромбопак), при ее возникновении наиболее оправданной является коррекция доз противовирусных препаратов.
Безусловно, важным аспектом ПВТ является оценка функционального состояния щитовидной железы до начала лечения и динамическая оценка в ходе ПВТ, позволяющая на ранних стадиях выявлять гипер- или гипотиреоз с традиционным подходом к коррекции возникающих изменений гормонального профиля. Возможные варианты поражения щитовидной железы в ходе ПВТ и их коррекция представлены в статье И.Г.Никитина.
Одну из серьезнейших проблем ПВТ представляет интерферон-индуцированная депрессия, которая, значительно ухудшая качество жизни больных, приводит к снижению приверженности к лечению, и, таким образом, к уменьшению шанса на выздоровление. Современная клиническая фармакология располагает широким спектром антидепрессантов, позволяющих быстро устранять психические расстройства. Подходы к коррекции интерферон-инду-цированной депрессии детально разобраны в статье П.П.Огурцова и Н.В.Мазурчик.
Одним из важных подходов в решении рассматриваемой проблемы является предупреждение НЯ, возникающих при ПВТ, что, прежде всего, возможно с помощью укорочения сроков лечения. В настоящее время Европейским агентством по медицинским препаратам (ЕМЕА) зарегистрирован 24-недельный курс ПВТ Пег-ИФН-а2Ь 1,5 мгк/кг/сут и рибавири-ном 800-1400 мг/сут у больных ХГС, инфицированных HCV 1 генотипа, имеющих низкую вирусную нагрузку до начала лечения (<600000 МЕ/мл) и продемонстрировавших формирование раннего вирусологического ответа в виде авиремии через 4 недели лечения. Основанием регистрации короткой схемы ПВТ при инфицировании HCV 1 генотипа явилась одинаковая результативность 24- и 48-недельной терапии ПЭГ-ИФН-а2Ь и рибавирином (89% и 85% соответственно) больных ХГС при соблюдении вышеуказанных критериев.
При инфицировании HCV 2 или 3 генотипа и регистрацией авиремии уже через 4 недели ПВТ частота СВО при применении ПЭГ-ИФН-а2Ь 1,0-1,5 мкг/кг/нед и рибавирина (800-1200 мг/сут) достигает 82% в противовес 67% (р<0,0001) при сохранении HCV RNA в сыворотке крови на этом сроке.
Таким образом, в ряде клинических ситуаций возможно укорочение срока лечения больных ХГС, что позволяет рассчитывать на уменьшение частоты НЯ. Но, естественно, остается необходимость тщательного контроля за проводимой ПВТ во всех случаях с целью более раннего выявления известных НЯ с использованием разработанных методов ее коррекции.